由于埃博拉病毒的致死率高达50%至90%，被称为“世界上最危险的病毒之一”。
对埃博拉病毒的研究可以追溯到20世纪80年代和90年代，但疫苗实际上是在2019年获得批准的。
多年来，科学家们一次又一次目睹了许多隐形的制约：疫苗研发成本动辄数十亿美元，药品生产商研发合作没有热情，而且由于疫情只是零星出现，几乎没有机会进行严格的实验检验。疫苗。 。
这是埃博拉疫苗历经波折后诞生的故事。
2015 年，身着防护服的卫生工作者在利比里亚一家医院的门诊休息室与等待治疗的人们交谈
2014年春天，埃博拉疫情席卷西非，一位名叫加里·科宾格的科学家密切关注着来自加拿大的消息。
科宾格是加拿大温尼伯国家微生物实验室特殊病原体部门的负责人。他的团队为埃博拉和其他病毒性出血热的工作做出了重大贡献。科宾格本人领导了有效的埃博拉治疗方法的开发。
温尼伯实验室多年来一直致力于埃博拉疫苗的研究，该疫苗现在在动物模型中非常有效。实验室甚至生产了一种人类疫苗，希望在人体上进行测试。但截至2014年4月，该研究尚未取得实质性成果。该疫苗从未在疫情爆发中实际使用过，也没有大型制药公司表示有兴趣开发它。
由于埃博拉病毒在几内亚这个没有控制埃博拉病毒经验的国家迅速传播，科宾格联系世界卫生组织提供疫苗。
然而，世界卫生组织拒绝了这一提议。
“他们认为现在推进还为时过早，”科宾格回忆道。他被告知几内亚缺乏使用实验疫苗的基础设施。
“确实如此，”他补充道。
但现实是，该病毒不太可能只留在西非。它最终会爆发。
科宾格的前任海因茨·费尔德曼博士说：“这次疫情的爆发改变了游戏规则，并提醒人们，这种外来病毒可能对地区公共卫生构成真正的威胁。”
到 2014 年，费尔德曼已经放弃了这种疫苗可能永远不会被生产出来的希望，在他发表的众多研究中，这种疫苗被称为 rVSVZEBOV。
埃博拉病毒结构
20 世纪 90 年代：来自德国的灵感
20世纪90年代初，耶鲁大学一位名叫约翰·罗斯的科学家试图找到一种利用动物病毒VSV（病毒性口腔炎病毒）作为疫苗输送系统的方法。虽然病毒可以感染人，但不会使人生病。免疫系统对病毒的反应迅速，诱导的抗体水平高得惊人。
罗斯认为，如果病毒能够包含流感或艾滋病毒等病毒的基因，这将是疫苗研发的重要一步。
但他和他的实验室学生尝试了大约六年，但未能成功地将其他病毒的基因添加到 VSV 中。他回忆起一位才华横溢的学生决定离开他的实验室，因为她认为这项工作永远不会成功。
1994年，罗斯听说德国研究人员成功改造了狂犬病病毒。使用德国方法，他可以在几个月内修改 VSV 病毒。
“这为我们开辟了 VSV 研究的一个全新领域，”罗斯回忆道。
为了验证这个系统是否有效，他的团队将流感病毒的蛋白质添加到 VSV 中，并将其注射到小鼠体内。 “中和抗体反应非常快，”他说。 “只需注射一次，小鼠就得到了完全的保护。”
罗斯的实验室后来以VSV为核心，针对禽流感、甲型流感、SARS、寨卡等病原体进行了实验疫苗，结果均有效。
但如果没有处理埃博拉病毒所需的高安全性实验室，研究人员就无法研究世界上最危险的病毒。尽管如此，罗斯相信理论上 VSV 埃博拉疫苗也可能很快上市。
耶鲁大学约翰·罗斯实验室
耶鲁大学为罗斯的 VSV 结构申请了专利，并将其授权给惠氏制药公司。
据估计，Ross 与全球至少 100 个实验室分享了他的 VSV 结构。其中一个实验室位于德国马尔堡。
当一位名叫汉斯-迪特·克伦克 (Hans-Dieter Klenk) 的科学家于 20 世纪 80 年代来到马尔堡时，马尔堡实验室尚未进行任何埃博拉研究。克伦克决定改变这一切。
有了罗斯的病毒，克伦克的团队就可以通过将埃博拉病毒基因置于 VSV 上来研究它们。这种方法的优点是，它可以在比以前的埃博拉相关研究更低的生物控制水平下发挥作用，而且过程更快、更便宜。
克伦克说，即便如此，关于 VSV 混合体是否可以制成埃博拉疫苗仍然存在一些讨论。但由于该团队没有高密闭实验室来进行动物研究，因此无法测试该理论。
从 马尔堡 到 温尼伯
大西洋彼岸的加拿大，一个新的国家微生物学实验室正在建设中。
该实验室拥有生物安全四级设施，具备研究埃博拉病毒的必要条件。费尔德曼被招募来领导那里的特殊病原体小组。 1999年离开德国时，他询问克伦克是否可以继续使用VSV结构，克伦克同意了。
“它变成了‘加拿大疫苗’。但实际上，它起源于马尔堡，”克伦克说。
费尔德曼回忆说，当他在马尔堡时，他甚至没有想过使用罗斯的VSV结构作为疫苗。 “我们没有疫苗计划。我们对疫苗不感兴趣，”他说。 “我们实际上用它作为研究糖蛋白的模型系统。”
搬到加拿大实验室后，费尔德曼和他的合作者、美国陆军传染病医学研究所的汤姆·盖斯伯特听取了时任美国国立卫生研究院疫苗研究中心主任的讲话。加里·纳贝尔博士关于埃博拉病毒的讲座。后者认为，埃博拉病毒感染动物和人类时造成的严重破坏是由糖蛋白造成的。
费尔德曼和埃博拉专家盖斯伯特认为纳贝尔是错误的，他们可以用VSV结构来证明这一点。
在温尼伯，费尔德曼的团队用含有埃博拉糖蛋白的 VSV 感染小鼠。如果纳贝尔的理论是正确的，那么接触这种蛋白质就会杀死老鼠。
然而这只可爱的啮齿动物却安然无恙。
之后，研究小组决定将老鼠暴露在埃博拉病毒中，看看会发生什么。结果，所有感染携带糖蛋白的VSV病毒的小鼠都完全免受疾病侵害，而所有未暴露于VSV病毒的小鼠均死亡。
“我认为这是疫苗计划的开始，”费尔德曼说。
2003年，一种令人震惊的新疾病——严重急性呼吸系统综合症（SARS）——从中国爆发，并蔓延到越南、新加坡和加拿大。加拿大实验室的特殊病原体小组也加入了这项研究，试图确定导致这种新疾病的原因以及如何控制它。
盖斯伯特与温尼伯团队合作，同意在非人类灵长类动物中复制小鼠研究，该研究被认为是人类埃博拉病毒感染的最佳动物模型。
与之前的小鼠一样，首次接触 rVSV-ZEBOV 的猴子也经受住了致命的埃博拉病毒攻击。
2005 年发表在《自然医学》上的一篇关于这项研究的论文表明，携带埃博拉糖蛋白的工程 VSV 载体不仅安全，而且可以作为有效疫苗的基础。
从科学角度来说，这是令人兴奋的。但实际上该项目却很难启动：估计疫苗的开发成本将在10亿美元左右。制药业对生产预防仅发生在贫穷国家的疾病的产品不感兴趣。当时，埃博拉病毒自发现以来的近30年里已造成约1300人死亡。
“是的，这很令人兴奋，但是这种兴奋给你带来了什么？”费尔德曼说道。 “你去隔壁的酒吧，喝杯啤酒，然后回去工作。”
2008年，费尔德曼离开温尼伯，成为位于汉密尔顿山的美国国立卫生研究院落基山实验室病毒学项目主任。
移动生物控制装置用于监测感染埃博拉病毒的德国研究人员
一次事故和两个因素
2009年3月，一场突如其来的危机发生。
一名德国研究人员在埃博拉病毒小鼠实验室工作时被针刺伤了手指。针头刺穿了三层手套，虽然伤口没有流血，但她的皮肤却被刺破了。
她被送往汉堡大学医学中心，在那里接受了来自美国和加拿大的埃博拉研究人员的治疗，专家得出结论，应该为她提供 VSV 疫苗。
这名女子的身份未公开，她在事故发生 48 小时后接种了疫苗。
第二天，她发烧了。 rVSV-ZEBOV等活病毒疫苗引起发烧的情况并不少见，这实际上是免疫干细胞被激活的标志。但发烧也可能是埃博拉感染的首发症状。由于无法知道他们正在处理什么样的情况，监测研究人员的医生将她转移到专门建造的生物防护治疗室。
发烧消退后，该妇女没有表现出埃博拉病毒的典型症状。目前尚不清楚疫苗是否阻止了感染的进展，或者她是否没有被感染。费尔德曼和其他研究人员认为后者的可能性更大。
然而，重要的是，使用该疫苗并没有产生负面影响，这促使政策制定者做出重要决定，考虑是否在紧急情况下部署 rVSV-ZEBOV。
如果没有两个因素的话，Ervebo 永远不会诞生：一是资金，二是人才。
资金是向温尼伯实验室提供的 200 万美元赠款。虽然这笔资助对于科研来说只是杯水车薪，但来之不易。费尔德曼和史蒂文·琼斯在实验室进行了许多动物实验，并多次向美国政府申请资助。但他们的申请屡屡被拒绝。
这笔赠款由加拿大国防计划提供，该计划还资助打击生物恐怖主义工具的研究。
人才指的是朱迪·阿利蒙蒂（Judie Alimonti），一位谦虚的免疫学家和实验室科学家。
“朱迪独自花了两年时间沉浸在这项工作中，”科宾格说。 “她都进去了。”
在获得疫苗系统专利并授权惠氏制药公司使用其平台生产埃博拉和其他病毒性出血热疫苗后，温尼伯实验室与多家制药公司接洽，寻找合作伙伴来开发疫苗。但唯一感兴趣的是一家名为 BioProtection Systems Corp. 的小公司，这是一家致力于癌症疫苗研发的生物技术公司。
海因茨·费尔德曼（左）和加里·科宾格测试埃博拉病毒
这种兴趣与埃博拉病毒甚至传染病疫苗无关。实际上，该公司正在寻找资产添加到其投资组合中以产生资本投资。 “对他们来说，这只是一个增强他们的投资组合并让他们更容易获得资金来从事他们感兴趣的其他工作的决定。”
激情退化为交易。
该公司后来被一家名为 Lumos Pharma 的制药公司收购，埃博拉疫苗的开发随后被搁置。
疫情爆发，尝试实验性疫苗和治疗方法
随后，西非埃博拉危机爆发。
该疫情始于 2013 年底，其发展速度与以往历次埃博拉疫情一样迅速。最初，患者被诊断患有疟疾或其他疾病，然后卫生工作者生病并确定是埃博拉病毒。
世界卫生组织报告称，2014年3月23日，几内亚东南部爆发了“迅速发展”的埃博拉疫情。截至当时，已有 49 例病例和 29 人死亡，占此前所有已知埃博拉疫情的一半以上。第二天，确诊病例数增至 86 例，死亡 59 例。
一周内，几内亚首都报告了病例，这是埃博拉病毒首次在城市出现。 3月底，几内亚的邻国利比里亚也在调查潜在案件。
当科宾格返回加拿大时，他向世界卫生组织提出的建议遭到拒绝。他听说几周后，正在开发埃博拉疫苗的葛兰素史克也向世界卫生组织提供了疫苗，但也被拒绝了。
尽管如此，科宾格还是看到了光明的一面：“这为疫苗埋下了种子。”
随着埃博拉从几内亚蔓延到利比里亚和塞拉利昂，一个名为 MSF（其法文名称“无国界医生”的缩写）的组织一直在警告世界卫生组织，当地局势正在迅速恶化。在科宾格的推动下，无国界医生组织开始推广 VSV 疫苗的使用。
2014年8月8日，世界卫生组织宣布该疫情为全球卫生紧急事件。几天后，加拿大政府宣布向世界卫生组织捐赠疫苗。
这是一个关键时刻，但它提出了一个难题：疫苗使用安全吗？合适的剂量是多少？疫情蔓延期间如何进行人体试验？
无国界医生救护车抵达后，疑似埃博拉患者躺在地上
在非洲，使用未经测试的药物或疫苗被认为是不道德的，那里缺乏临床保障，1996 年辉瑞公司使用脑膜炎药物导致 11 名儿童死亡的丑闻仍然记忆犹新。
随着危机规模的扩大，世界卫生组织召开了一次会议，并得出结论认为，鉴于面临的特殊威胁，可以以“强制不道德”的方式尝试实验性疫苗和治疗方法。
会议还决定，为了使用加拿大捐赠的疫苗，必须首先进行临床试验评估其安全性并确定适当的剂量。但每个人内心深处都知道，没有合适的组织来承担这项工作。
玛丽-保尔·基尼 (Marie-Paule Kieny) 是世界卫生组织负责开发针对埃博拉等疾病的药物和疫苗的负责人。 “所以当我们说‘我们应该在非洲进行临床试验’时，他们完全迷失了，”基尼回忆道。
于是，世卫组织开始寻找更有经验的制药公司合作或采购疫苗。
入围名单并不长。默克公司一直在讨论帮助应对这一流行病的方法，而疫苗似乎是一个不错的选择。
“我们已经了解如何在系统中规模化载体生产，并且我们知道如何管理整个生产过程。我们拥有大量的专业知识，可以补充我们已经在做的工作，”默克公司战略传播、全球公共政策和人口健康执行官朱莉·格伯丁（Julie Gerberding）博士说，他是副总裁兼首席患者。
默克公司当时表示：“从10月初开始的探索性讨论到11月中旬就疫苗授权做出决定的速度在公司内部决策方面是前所未有的，因为我们认识到了疫苗的紧迫性。”
默克公司于2014年11月21日宣布同意支付5000万美元的许可费。
rVSV ZEBOV 埃博拉疫苗
同月，当研究人员就疫苗的适当剂量达成一致时，科宾格有了一个令人心碎的发现：试验中使用的疫苗是由加拿大政府捐赠的，而现在，疫苗的一个关键特征已被改变。 。
费尔德曼认为这一变化对疫苗的有效性没有影响。 “坦率地说，这在科学上并不重要，”科宾格表示同意。 “但从监管角度来看，这很重要。”
科宾格很快向 FDA 发送了一封电子邮件，告知他的发现。
“但我从未收到任何回复，”当第一阶段人体试验开始时，他说道。
尽管如此，科宾格还是紧急向费尔德曼发送了一些疫苗，以便他可以在灵长类动物身上进行测试，以确保这一变化不会影响疫苗的功效。事实证明，事实并非如此。
终于成功了
10个国家的快速临床试验评估
在几内亚卫生部工作的公共卫生医生阿卜杜拉赫曼·迪亚洛博士是响应世界卫生组织呼吁的人之一。他回忆说，他的同事们对这项研究的前景感到兴奋。迪亚洛通过电子邮件表示：“我们唯一想到的是评估疫苗是否有效，因为如果可能的话，我们希望为寻找解决方案做出贡献。”
接种疫苗后，传播速度似乎减慢了。 “但这肯定不是证据，”世卫组织的基尼说。 “这只是一种感觉。”
一名妇女在科纳克里的一个卫生中心接受疫苗接种
六月，该试验的数据和安全监测委员会得出结论，该疫苗有效。
从接种后10天（免疫系统对疫苗产生反应所需的时间）开始，早期接种者中没有出现病例。
数据和安全监测委员会建议卫生工作者尽快为任何接触过埃博拉病毒感染者的人接种疫苗。
2015年7月31日，加拿大政府捐赠疫苗不到一年，《柳叶刀》杂志发表了试验结果。试验发现该疫苗100%有效。 《柳叶刀》称这次试验是“一项非凡的科学和后勤成就”。
2019 年 7 月，刚果民主共和国贝尼，一名女孩接种埃博拉疫苗
尽管样本量有限，但结果足以说服默克公司继续开发疫苗。公司高管 Rick Bright 估计默克已花费约 1.75 亿美元支持疫苗的生产和验证。
2018年春天，刚果民主共和国爆发埃博拉疫情。宣布疫情8天后，该国同意根据“同情使用”协议使用疫苗，迄今为止已有超过26万人接种了疫苗。
“我真的为此感到自豪，”罗斯谈到疫苗在其中的作用时说道。 “我们日夜奋战，现在终于成功了。”
2019年11月11日，Ervebo获得欧盟委员会的批准，这是认证机构首次获得监管机构的许可。
12月21日，该疫苗在美国获得批准。
后记
埃博拉疫苗是人类抗击传染病史上的重大进步。
事实上，任何疫苗的研发都不容易。这是世界许多国家无数科研人员和医务工作者数年、十年、甚至数十年辛勤努力的壮举。
谨以此文，向奋战在一线的科研人员和医务工作者致敬。
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